A região onde se insere a cidade de Salto está entre as primeiras no processo de penetração do território, desde a segunda metade do século XVI. Registros históricos dão conta da presença de uma aldeia dos índios guaianás ou guaianazes, do tronco Tupi-Guarani, nas imediações da cachoeira, à qual chamavam Ytu Guaçu, Salto Grande em língua nativa. Esses índios, assim como outros das margens do Tietê, foram repelidos ou aprisionados nas investidas das primeiras bandeiras paulistas, que os levaram para abastecer de mão-de-obra as roças nas vilas do planalto.

O rio Tietê foi, desde o início, indicador natural de caminhos para exploradores, missionários e autoridades coloniais. A cachoeira, hoje cercada pelo centro da cidade de Salto, aparece em mapa primitivo do governador espanhol Luís de Céspedes Xeria, nos primeiros anos do século XVII. Também ao seu redor a grande bandeira de Nicolau Barreto, em 1601, aldeou grande número de indígenas cativos. E foi a uma légua do salto que Domingos Fernandes e seu genro, Cristóvão Diniz, saídos de Santana de Parnaíba, fundaram o povoado de Nossa Senhora da Candelária do Ytu Guaçu, a atual cidade de Itu, em 1610.

Já no final do século XVII, o atual território de Salto era uma propriedade particular, o Sítio Cachoeira, parte de sesmaria da Capitania de São Vicente, adquirido pelo capitão Antônio Vieira Tavares (sobrinho do bandeirante Raposo Tavares) e de sua mulher, Maria Leite. O capitão obteve permissão para construir e mandar benzer uma capela em seu sítio, que o livrasse de ir a Itu para assistir missa. A bênção do templo e a primeira celebração deram-se em 16 de junho de 1698, data que é considerada como a de fundação da cidade de Salto. Por disposição testamentária, no ano de 1700, o casal fez a doação de suas terras, escravos e índios à Capela de Nossa Senhora do Monte Serrat. A localidade, com poucas casas e lavoura circundante, permaneceria por bom tempo na condição de bairro rural da vila de Itu.