Santana de Parnaíba nasceu às margens do rio Tietê, durante a administração de Mem de Sá, terceiro governador-geral do Brasil. Há registros de que o primeiro a se instalar na região foi o português Manuel Fernandes Ramos, participante de uma expedição realizada em 1561 por Mem de Sá para explorar o sertão – no sentido Rio Tietê abaixo –, em busca de ouro e metais preciosos. Estabeleceu-se no povoado, construindo uma fazenda e uma capela em louvor a Santo Antônio, mas sua estrutura precária não resistiu às constantes enchentes e acabou destruída. Posteriormente, seus herdeiros e sua mulher, Suzana Dias, resolveram erguer, em 1580, uma nova capela, desta vez em honra de Sant’Ana.
Durante o período colonial, a vila possuía apenas uma economia de subsistência, baseada nas lavouras de trigo, algodão, cana, feijão e milho, sustentando um pequeno comércio com as povoações vizinhas. Seus habitantes, para contornar as dificuldades econômicas decorrentes de seu isolamento em relação à metrópole, contavam com o fato de a vila ser um importante ponto de partida do movimento das bandeiras, que exploravam o sertão com o duplo objetivo de capturar indígenas e descobrir metais preciosos.
Nos séculos XVII e XVIII, Santana de Parnaíba conheceu um certo desenvolvimento, promovido pelo emprego da mão-de-obra indígena e pela chegada de famílias importantes, como, por exemplo, a dos Pires. Apresentou-se, por um lado, como uma das principais áreas de mineração da capitania, tendo dentre seus moradores o padre Guilherme Pompeu de Almeida, que foi um grande financiador das bandeiras paulistas; por outro, como núcleo exportador de mão-de-obra indígena para as demais capitanias, entrando muitas vezes em confronto com os jesuítas. A vila chega ao século XIX desenvolvendo poucas atividades econômicas, situação agravada ainda mais pela abertura de novas estradas que ligavam São Paulo a outras vilas e cidades sem passar por Parnaíba. Sofreu também o impacto de não ter havido em suas terras a substituição da cultura de cana-de-açúcar pela de café. A cidade permaneceu estagnada até o início do século XX, quando a Light & Power Company construiu sua primeira usina hidrelétrica no país, abrindo um novo campo de trabalho na região.